Reverse Transciptase Inhibitoren
NRTI ist die Abkürzung für engl. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer) sind künstliche chemische Verbindungen, die Nukleosiden ähneln, aber den Aufbau von Nukleinsäuren (DNA oder RNA ) stören. Durch den Einbau von Nukleosiden fungiert diese Wirkstoffgruppe wie ein Strangterminator (Zythostatikum). Die Nebenwirkungen sind enorm.
Sie werden zur Behandlung der Krankheit AIDS (ausgelöst durch das HIV) eingesetzt, zumeist in Kombination von mehreren NRTI. Durch die Inhibition kann in der infizierten CD4-positiven T-Lymphozyte die virale mRNA nicht mehr in cDNA umgeschrieben werden, so dass letztlich die viralen Gene nicht mehr exprimiert werden und das Virus sich nicht mehr vermehren kann. Das Genom des Virus wird durch diese Therapie nicht aus dem Wirt entfernt, jedoch verringert sich die Virenlast im Blut und die Anzahl infizierter CD4-positiver Immunzellen.
Derzeit sind nur noch 7 Substanzen am Merkt (die Substanzen mit den stärksten Risiken und Nebenwirkungen sind bereits vom Markt genommen): Abacavir (ABC)(wegen Neigung zu Hypersensitivitätsreaktionen nur als Reservemedikament eingesetzt), Didanosin (DDI, Videx®)(ungünstiges Nebenwirkungsprofil!), Emtricitabin (FTC) (neu)(FTC ist 3TC im Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil sehr ähnlich), Lamivudin (3TC), Stavudin (d4T, Zerit®)(ungünstiges Nebenwirkungsprofil!; nur noch als Reservemedikament eingesetzt), Tenofovir (TDF), Zalcitabin (DDC) (aufgrund ungünstigen Nebenwirkungsprofils vom Markt genommen), Zidovudin (Azidothymidin, AZT)(ungünstiges Nebenwirkungsprofil!). Heutzutage ist es üblich, mindestens 2 NRTIs zu kombinieren. Um die Anzahl der Tabletten zu reduzieren, gibt es inzwischen 3 2er-Kombinationspräparate: Combivir® (3TC+AZT), Kivexa® (3TC+ABC), Truvada® (FTC+TDF). Bei der Wahl der Kombinationspräparate sollte als Entscheidungshilfe bedacht werden, daß FTC und 3TC weitgehend gleich sind; somit liegt die Wahl bei der 2. Komponente: Bei AZT sind die Nebenwirkungen besonders hart, bei TDF sind diese einigermaßen erträglich.
Viele der Nebenwirkungen sind eine Folge der mitochondralen Toxizität: Mitochondrien, die lebenswichtigen Kraftwerke der Zellen, benötigen ebenfalls Nukleoside. Durch den Einbau von NRTI statt Nukleosiden kommt es zu Stoffwechselstörungen und zur Degeneration der Mitochondrien.
NNRTI ist die Abkürzung für engl. Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (nicht-nukleosidale-Retrotranskriptasehemmer). Es handelt sich um künstliche chemische Verbindungen, die den Wirkort der reversen Transkriptase besetzen und die Vermehrung von HIV hemmen. Diese Wirkstoffgruppe fungiert nicht wie ein Strangterminator. Die Nebenwirkungen der NNRTIs sind moderat. Die Wirkung (Senkung der HIV-Last) der NNRTIs sind indes gering! Deshalb bestand Nevirapin wegen sehr geringer Evidenz der Wirksamkeit die Zulassung in Canada erst im dritten Anlauf.
Beispiele für solche Substanzen: Nevirapin, Efavirenz, Delavirdin, Tivirapin
Durch ihre gute Verträglichkeit und die geringere Pillenzahl werden die wenig wirksamen NNRTIs häufig den stark wirksamen Proteaseinhibitoren vorgezogen. Somit stellen die NNRTIs - genau wie die neuen Integrase-Inhibitoren - Ersatzmedikamente zu den nebenwirkungsreichen Proteaseinhibitoren dar. NNRTIs sind recht empfindlich: Schon eine Punktmutation genügt, um eine Resistenz des Virus gegen den Wirkstoff zu erzeugen. Zudem bestehen Kreuzresistenzen: Zeigt ein Virus Resistenzen gegen einen NNRTI, so sind meist alle NNRTIs wirkungslos. NNRTIs werden in der Leber verstoffwechselt (Cytochrom P450-System).
Die Nebenwirkungsprofile der einzelnen Wirkstoffe unterscheiden sich erheblich. Bei der Therapie mit Nevirapin stehen vor allem allergische Reaktionen und Lebertoxizität im Vordergrund. Ein Ausschlag tritt bei bis zu 20 % der Patienten auf und führt bei 7 % zum Abbruch der Nevirapineinnahme. Um die Gefahr von Allergien zu mindern, sollte Nevirapin mit zunächst geringer Dosierung eingeschlichen werden. Lebertoxizität ist eine seltene, aber unter Umständen lebensbedrohliche Nebenwirkung von Nevirapin. Daher sollten zu Beginn der Therapie die Leberwerte (vor allem die Transaminasen) engmaschig kontrolliert werden.
Die Nebenwirkungen von Efavirenz betreffen hingegen vor allem das zentrale Nervensystem. Sie treten meist zur Beginn der Therapie auf und schwächen sich danach ab. In den ersten vier Wochen in einer Studie traten bei 2/3 der Patienten Schwindel, nahezu der Hälfte Albträume und bei etwa einem Drittel der Patienten Benommenheit und Schlafstörungen auf. Diese nahmen aber meist nach einiger Zeit ab. Während Nevirapin zur Vorbeugung einer Mutter-zu-Kind-Übertragung (PMTCT = Prevention of Mother to Child Transmission) eingesetzt wird, ist Efivarenz in der Schwangerschaft kontraindiziert. Angesichts der Wirkung auf das zentrale Nervensystem ist die Verkehrstauglichkeit fraglich. Ein Vorteil von Efavirenz gegenüber Nevirapin ist die geringere Lebertoxizität.